La mayoría de los casos de alzhéimer están relacionados con variantes en un solo gen

Más del 90 % de los casos de enfermedad de Alzheimer no se producirían sin la influencia de un único gen, el APOE, de acuerdo con un análisis liderado por investigadores del University College de Londres (Reino Unido). El estudio indica además que cerca de la mitad de todos los diagnósticos de demencia probablemente no aparecerían sin la contribución de este gen.

Los resultados, publicados en la revista npj Dementia, destacan al APOE —y a la proteína que codifica— como un objetivo clave, aunque hasta ahora poco valorado, para el desarrollo de medicamentos capaces de prevenir o tratar una gran proporción de las demencias, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Desde hace años, el gen APOE se ha vinculado con el Alzheimer. Existen tres variantes comunes, conocidas como alelos ε2, ε3 y ε4. Cada persona hereda dos copias del gen, lo que da lugar a seis posibles combinaciones de estas variantes.

En la década de 1990, se demostró que las personas portadoras de una o dos copias del alelo ε4 tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar Alzheimer en comparación con quienes poseen dos copias del alelo ε3, el más frecuente. Por el contrario, quienes portan el alelo ε2 presentan un riesgo más bajo que los portadores de ε3.

Según el autor principal del estudio, Dylan Williams, durante mucho tiempo se ha subestimado el impacto del gen APOE en la carga total de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el alelo ε4 es reconocido como perjudicial, gran parte de los casos no ocurrirían sin la contribución adicional del alelo ε3, que tradicionalmente se ha considerado erróneamente neutral respecto al riesgo de Alzheimer.

Williams explica que, al analizar conjuntamente los efectos de los alelos ε3 y ε4, se observa que el APOE desempeña un papel potencial en prácticamente todos los casos de Alzheimer. Por ello, sostiene que si fuera posible reducir el riesgo asociado a estas variantes, se podría prevenir la mayoría de los casos de la enfermedad.

Este trabajo constituye el modelo más completo hasta la fecha sobre la proporción de casos de Alzheimer y demencia atribuibles a la variación común del gen APOE en la población. Para ello, los investigadores recopilaron evidencias sobre la relación entre los alelos ε3 y ε4 y el riesgo de Alzheimer, cualquier tipo de demencia y los cambios cerebrales característicos de la enfermedad.

Un aspecto fundamental del estudio fue el uso de datos procedentes de cuatro investigaciones de gran tamaño, con más de 450.000 participantes en total. Esto permitió identificar a un número suficiente de personas con dos copias del alelo ε2, un grupo poco frecuente, que se utilizó por primera vez como referencia de bajo riesgo en este tipo de análisis.

Los investigadores estimaron que entre el 72 % y el 93 % de los casos de Alzheimer no se habrían producido sin la presencia de los alelos ε3 y ε4 del gen APOE, y que aproximadamente el 45 % de todos los casos de demencia tampoco habrían ocurrido sin su influencia. Estas cifras superan estimaciones previas, principalmente porque este estudio tuvo en cuenta el papel del alelo ε3, además del ε4.

En conjunto, la evidencia sugiere que el APOE podría ser responsable de al menos tres de cada cuatro casos de Alzheimer, e incluso de una proporción mayor.

Los resultados indican que el gen APOE debería ocupar un lugar prioritario en la investigación sobre los mecanismos de la enfermedad y en el desarrollo de nuevos fármacos. En los últimos años, se han producido avances relevantes en edición genética y terapias génicas dirigidas a factores de riesgo hereditarios. Además, el riesgo genético también señala procesos fisiológicos que podrían abordarse mediante tratamientos farmacológicos convencionales.

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