Por qué algunos cánceres de páncreas son menos agresivos

El cáncer de páncreas es uno de los más temidos en oncología porque suele diagnosticarse en fases avanzadas, evoluciona con rapidez y responde de forma limitada a muchos tratamientos. No obstante, no todos los tumores pancreáticos tienen el mismo comportamiento.

Una investigación reciente del Centro Oncológico Hollings, de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC), ha identificado por qué algunos pacientes presentan mayor supervivencia y mejor respuesta terapéutica, cuestionando creencias que se habían mantenido durante años.

El hallazgo gira en torno a una mutación específica del gen KRAS, denominada G12R.

KRAS está alterado en aproximadamente el 95 % de los cánceres de páncreas y, por lo general, impulsa tumores muy agresivos, resistentes y con alta capacidad metastásica. Sin embargo, existe una excepción: la variante G12R, presente en cerca del 15 % de los casos.

Desde hace tiempo, los médicos habían notado que los pacientes con esta mutación solían vivir más tiempo, ser diagnosticados en etapas más tempranas y responder mejor a la quimioterapia. Lo que faltaba era comprender el mecanismo biológico detrás de esta diferencia.

El equipo liderado por Aaron Hobbs y Rachel Burge, cuyos resultados se publicaron en Cancer Research, logró explicar este comportamiento atípico. Descubrieron que la mutación G12R activa rutas celulares distintas y genera un entorno tumoral menos agresivo.

Durante décadas se asumió que todas las mutaciones de KRAS promovían el cáncer pancreático mediante la activación de dos grandes vías de señalización: PI3K y ERK, responsables del crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, el nuevo estudio demuestra que G12R no sigue este patrón.

En modelos murinos, la activación de KRAS suele provocar tumores agresivos en poco tiempo. Pero cuando los investigadores introdujeron la mutación G12R, los ratones no desarrollaron cáncer, incluso después de un año, a diferencia de aquellos con otras mutaciones más frecuentes que sí presentaron metástasis.

El análisis de células humanas reveló la explicación: la mutación G12R no activa la vía PI3K y, aunque estimula ERK, la señal que llega al núcleo celular —donde se activan los genes que impulsan el crecimiento tumoral— es menor. Como resultado, el tumor crece más lentamente y muestra un comportamiento menos invasivo.

Según Hobbs, durante años se asumió que KRAS actuaba de la misma manera en ratones y humanos, pero este estudio demuestra que no siempre es así, lo que podría explicar por qué ciertos tratamientos funcionan bien en animales pero no en pacientes.

Las diferencias también se observaron en el microambiente tumoral, es decir, el tejido que rodea al tumor. En el cáncer pancreático típico, el tumor está rodeado por un estroma denso y rico en colágeno que actúa como barrera, dificultando la penetración de la quimioterapia y favoreciendo la progresión de la enfermedad.

En cambio, los tumores con la mutación G12R producen menos colágeno y este es más flexible, menos rígido. Además, las células cancerosas presentan menor capacidad de desplazamiento, lo que reduce el riesgo de metástasis.

Burge señala que, en muchas imágenes médicas, lo que se observa con mayor claridad no es el tumor en sí, sino la capa fibrosa que lo envuelve. Al analizar por separado el tumor y su entorno, pudieron detectar diferencias que antes habían pasado desapercibidas.

Estos hallazgos ayudan a explicar por qué los pacientes con KRAS G12R suelen tener mejores resultados y refuerzan la idea de que no todos los cánceres de páncreas deben abordarse de la misma manera, incluso si comparten una mutación en el mismo gen.

Identificar a los pacientes con esta variante podría permitir estrategias terapéuticas más específicas. Aunque el descubrimiento no modifica de inmediato la práctica clínica, sí establece bases importantes para el futuro.

Comprender las vulnerabilidades particulares de la mutación G12R podría facilitar el desarrollo de tratamientos dirigidos, como bloquear la entrada de ERK al núcleo, interferir en la producción de colágeno o limitar la movilidad celular.

En una enfermedad tan compleja como el cáncer de páncreas, entender por qué ciertos tumores son menos agresivos representa un paso clave hacia una medicina más personalizada y, potencialmente, hacia mejores tasas de supervivencia en los próximos años.

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